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Informes ciencia básica Glimepirida, una novela sulfonilurea, no lo hace la abolición de protección miocárdica ofrecida por cualquier precondicionamiento isquémico o diazóxido Mihaela M. Mocanu. PhD; Helen L. Maddock. PhD; Gary F. Baxter. PhD; Christina L. Lawrence. PhD; Nicholas B. Standen. PhD; Derek M. Yellon. DSC, FESC Desde el Instituto de Estudios Sombrerero cardiovasculares (M. M.M. H. L.M. G. F.B. D. M.Y.), Hospital de Londres University College y la Escuela de Medicina, Londres, y el Departamento de Fisiología y Farmacología Celular (C. L.L. N. B.S.), Universidad de Leicester, Leicester, Reino Unido. Correspondencia con el profesor Derek M. Yellon, Instituto de Estudios Sombrerero cardiovasculares, División de Cardiología, University College London Hospitals y la Escuela de Medicina, Grafton Way, Londres WC1E 6DB, Reino Unido. E-mail hatter-institute@ucl. ac. uk Abstracto - El Fondo glibenclamida sulfonilurea (Glib) elimina el efecto cardioprotector del precondicionamiento isquémico (IP), presumiblemente mediante la inhibición de la apertura del canal de K ATP mitocondrial en los miocitos. Glimepirida (Glim) es una nueva sulfonilurea informado que afecta los canales de KATP no pancreáticas menos que hace Glib. Se examinaron los efectos de Glim en IP y en la protección que ofrece el diazóxido (Díaz), un abridor de los canales K ATP mitocondrial. Métodos y Resultados - rat corazones fueron Langendorff perfundidos, se sometió a 35 minutos de isquemia regional y 120 minutos de reperfusión, y se asigna a 1 de los siguientes grupos de tratamiento: (1) control; (2) IP de 2 x 5 minutos cada uno de isquemia global antes de la isquemia letal; o el tratamiento previo con (3) 30 mmol / L Diaz, (4) 10 mmol / L Glim, (5) 10 mmol / L Glib, (6) IP + Glim, (7) IP + Glib, (8) Diaz + Glim o (9) Diaz + Glib. IP limitado el tamaño del infarto (18,5 ± 1% vs 43,7 ± 3% en el control, P 0,01 vs control). Sin embargo, Glib abolió los efectos del infarto de limitación de la propiedad intelectual y Díaz. estudios de patch-clamp en miocitos ventriculares aislados de ratas confirmaron que tanto Glim y Glib (cada uno a 1 mmol / L) bloquearon las corrientes de K ATP del sarcolema. Sin embargo, en las mitocondrias cardiacas aisladas, Glim (10 mmol / L) en falso los efectos de la apertura K ATP por GTP, en contraste con el bloqueo causado por Glib. Conclusiones: aunque no bloquea las corrientes de sarcolema en miocitos cardiacos de rata, Glim no bloquea los efectos beneficiosos de la apertura del canal de K ATP mitocondrial en el corazón aislado de rata. Estos datos pueden tener implicaciones importantes para el tratamiento de la diabetes tipo 2 en pacientes con cardiopatía isquémica en curso. Introducción Las sulfonilureas son fármacos utilizados en el tratamiento de la diabetes tipo 2. Inhiben los canales sensibles a ATP de potasio (K ATP), que inducen la despolarización de membrana y un influjo de calcio en las células beta pancreáticas. El calcio actúa como un segundo mensajero, que representan la liberación de insulina en el torrente sanguíneo. 1 Sin embargo, se ha sugerido que las sulfonilureas clásicos tales como tolbutamida y glibenclamida (también conocida como glibenclamida) pueden tener efectos adversos sobre el sistema cardiovascular, sobre todo porque también cerca mitocondriales canales K ATP, se cree que juega un papel central en el precondicionamiento isquémico ( ) protección de la PI. 1 2 3 Glimepirida es un derivado de sulfonilurea más reciente demostrado tener un menor número de acciones cardíacas que otras sulfonilureas en ambos animales 4 y 5 humana estudios. Por ejemplo, Geisen et al 4 demostraron que glimepirida bloqueado corrientes K ATP en los cardiomiocitos de rata aislados a una concentración 5 veces mayor que la glibenclamida. También hay datos que proporcionan evidencia indirecta de que la glibenclamida, glimepirida, pero no, impide preacondicionamiento en los seres humanos sometidos a angioplastia con balón. 6 Si glimepirida tiene un menor número de acciones cardíacas que otras sulfonilureas, entonces esto podría tener implicaciones importantes para su uso preferente en el tratamiento de pacientes con diabetes tipo 2 con enfermedad arterial coronaria concomitante. El objetivo de este estudio fue comparar el efecto de la glimepirida y glibenclamida la sulfonilurea utilizado de manera más convencional en materia de protección de IP y en la protección proporcionada por uno de los agentes miméticos de preacondicionamiento, diazóxido. Diazóxido es un abridor de los canales de KATP exhibiendo selectividad para los canales de K ATP mitocondrial en concentraciones de hasta 30 mmol / L. 7 En este estudio, hemos utilizado el tamaño del infarto como el punto final de la lesión, porque esta medida es un indicador robusto de la protección inducida preacondicionamiento. También se evaluó el efecto de la glimepirida y glibenclamida directamente en las corrientes de sarcolema de canales K ATP en los miocitos ventriculares aislados, además de su efecto sobre el potencial de membrana de las mitocondrias cardíacas aisladas. métodos animales Se utilizaron ratas macho Sprague-Dawley (350 ± 30 g de peso corporal). Todos los animales se obtuvieron de la misma fuente (Charles River UK Limited, Margate, Reino Unido), alimentados con una dieta estándar, que se encuentra en las mismas condiciones, y recibieron cuidado humano de acuerdo con la orientación sobre el funcionamiento de los Animales (Procedimientos Científicos) de la Ley 1986. La perfusión del corazón aislado Las ratas se anestesiaron con pentobarbital sódico (55 mg / kg intraperitonealmente) y se les dio de sodio de heparina (300 IU). Corazones fueron extirpados, detenido en tampón enfriado con hielo, y se montaron en una presión constante (80 mm Hg) sistema de perfusión Langendorff. Ellos fueron perfundidos retrógradamente con un tampón modificado de Krebs-Henseleit bicarbonato que contiene las siguientes sustancias químicas (en mmol / l): NaCl 118,5, NaHCO3 25,0, KCl 4,8, MgSO 4 1.2, KH 2 PO 4 1,2, CaCl 2 1,7 y glucosa 12,0 . Todas las soluciones se filtraron a través de un microfiltro Whatman 2,0-micras y gasifica con 95% de O2 / 5% de CO 2 (pH 7,35 a 7,50 a 37 ° C). La temperatura se controla continuamente por una termosonda insertada en el ventrículo derecho. Un látex, lleno de líquido, globo isovolumétrica se introdujo en el ventrículo izquierdo a través de la orejuela auricular izquierda y se infla para dar una precarga de 8 a 10 mm Hg. la presión del ventrículo izquierdo desarrollado, la frecuencia cardíaca y el flujo coronario se registraron a intervalos regulares. Una aguja quirúrgica se pasa por debajo de la arteria coronaria izquierda principal, y los extremos del hilo se hace pasar a través de un pequeño tubo de plástico para formar un lazo. isquemia regional se indujo apretando el lazo, y la reperfusión se inició mediante la liberación de los extremos del hilo. Protocolos de tratamiento Los protocolos experimentales se presentan en la Figura 1 ⇓. Glibenclamida, glimepirida, diazóxido y se disolvieron en dimetilsulfóxido y se añadieron al tampón de Krebs-Henseleit de tal manera que la concentración final de dimetilsulfóxido no excedió de 0,02%. Los corazones fueron asignados aleatoriamente a 1 de 9 grupos de tratamiento: (1) Control de corazones (n = 9) fueron perfundidos con 0,02% de sulfóxido de dimetilo durante 20 minutos durante la estabilización antes de los 35 minutos de isquemia regional y 120 minutos de reperfusión. (2) de corazones de IP (n = 7) fueron tratados con 2 periodos de 5 minutos cada uno de isquemia global con una reperfusión intervenir 10 minutos antes de los 35 minutos de isquemia regional y 120 de minutos de reperfusión. (3) de los corazones (n = 9) fueron perfundidos con 30 mmol / L diazóxido durante 20 minutos inmediatamente antes de la isquemia regional. (4) de los corazones (n = 6) fueron perfundidos con 10 mmol / L glimepirida durante 20 minutos inmediatamente antes de la isquemia regional. (5) de los corazones (n = 6) fueron perfundidos con 10 mmol / L glibenclamida durante 20 minutos inmediatamente antes de la isquemia regional. (6) los corazones (n = 8) fueron sometidos al protocolo IP en presencia de 10 mmol / L glimepirida. El fármaco se añadió al perfundido 20 minutos antes de iniciar el protocolo de preacondicionamiento y estuvo presente durante todo este protocolo. El tampón se cambió a tampón normal de Krebs-Henseleit después de la aparición de la isquemia regional. (7) de los corazones (n = 7) fueron sometidos al protocolo IP en presencia de 10 mmol / L glibenclamida como en el grupo 6. (8) de los corazones (n = 9) fueron coperfused con 30 mmol / L diazóxido y 10 mol / L glimepirida durante 20 minutos inmediatamente antes de la isquemia regional. (9) de los corazones (n = 8) fueron coperfused con 30 mmol / L diazóxido y 10 mol / L glibenclamida durante 20 minutos inmediatamente antes de la isquemia regional. Los protocolos experimentales para los estudios de infarto. Medida del tamaño del infarto Al final del periodo de reperfusión se aprieta el lazo para reocclude la arteria coronaria, y una solución salina de 0,12% azul de Evans se infundió lentamente a través de la aorta. Este procedimiento delineado la zona no isquémica del miocardio como un área de color azul oscuro. Después de 1 a 4 horas a -20 ° C, corazones se cortaron en secciones transversales 1 mm de grosor y se incubaron en solución de cloruro de trifeniltetrazolio (1% en tampón de fosfato, pH 7,4) a 37 ° C durante 10 a 15 minutos. Los cortes de tejido fueron fijadas en 10% formalina. Al final de este procedimiento, en la zona de riesgo el tejido viable se tiñó de color rojo y el tejido infartado apareció pálido. Las rodajas se dibujan en hojas de acetato. Con el uso de un paquete de planimetría computerizada (Summa Bosquejo II, Summagraphics), se calculó el porcentaje de tejido infartado dentro del volumen del miocardio en riesgo. Patch-clamp Estudios miocitos ventriculares se aislaron de corazones de ratas adultas por disociación enzimática como se ha descrito anteriormente. 8 Las células se almacenaron a 10 ° C a 12 ° C y se bañaron en una solución que contiene los siguientes constituyentes (en mmol / l): NaCl 135,0, KCl 6,0, CaCl 2 2,0, MgCl 2 1,0, NaH 2 PO 4 0,33, piruvato de sodio 5, y HEPES 10,0, pH 7,4. La solución intracelular (pipeta) contenía los siguientes componentes (en mmol / l): KCl 140,0, MgCl 2 1,0, EGTA 5,0, ATP 2,0, ADP 0,1, GTP 0,1, y HEPES 10,0, pH 7,2. Las corrientes se registraron mediante el uso de técnicas convencionales de patch-clamp con un amplificador Axopatch 200B, se analizaron con software pCLAMP 8, y se expresan en relación con el tamaño de celda como picoamperios por picofaradios. Los experimentos se realizaron a 30 ° C. Los estudios realizados en mitocondrias aisladas cardiaca Las mitocondrias se aislaron de corazones de ratas mediante el uso de una técnica descrita previamente. 9 Después de la extracción de las mitocondrias se mantuvieron en hielo, y una alícuota se suspendió en tampón KCl que contiene (en mmol / L) KCl 45,0, acetato potásico 25,4, TES 5,0, EGTA 0,1 (pH 7,4), MgCl 2 1,0 y 10 mol / L citocromo c. Sustratos para la respiración fueron 2,5 mmol / L ascorbato y 0,25 mmol / L N ', N', N ', N'-tetrametil-p-fenileno. Las alícuotas de las mitocondrias se incubaron con el éster mitocondrial potencial de membrana sensible a colorante tetrametilrodamina de metilo (TMRM, 200 nmol / L) 10 a temperatura ambiente durante 5 minutos antes de la intervención de drogas. Donde se indique, se añadió el fisiológica K ATP de apertura del canal GTP (50 mmol / L) a la mitocondria TMRM manchados de 2 minutos antes de las mediciones de fluorescencia en ausencia o presencia de 5-hidroxi decanoato (un inhibidor de canal de K ATP mitocondrial, 100 mol / L), glibencamide (10 mmol / L), y glimepirida (10 mmol / L). El carbonilo de cianuro m - chlorophenylhydrazone desacoplador mitocondrial (1 mol / L) se utilizó como control positivo. El análisis citofluorométrico se realizó en un citómetro de flujo Coulter Epopeyas equipado con un láser de argón de 488 nm. La señal TMRM se analizó en el canal FL2 equipado con un filtro de paso de banda a 580 ± 30 nm; el valor fotomultiplicador del detector fue de 631 V. Los datos fueron adquiridos en una escala logarítmica. valores medios aritméticos de las intensidades de fluorescencia medias se determinaron para cada muestra para la representación gráfica. Los experimentos se realizaron en mitocondrias aisladas de 6 ratas individuales, cada experimento que representa 15 000 mitocondrias. Análisis estadístico Todos los valores se expresan como media ± SEM. Los datos se analizaron por ANOVA de 1 vía y protegido prueba de la diferencia menos significativa de Fisher para las comparaciones múltiples. Las diferencias se consideraron significativas para P 0,05. Miocardio desarrollado en zona de riesgo en los corazones tratados previamente con ambos de 30 mmol / L de diazóxido (Díaz) y 10 mmol / L de glibenclamida (labia) o glimepirida (glim) antes de la isquemia regional. * P 0,001. Con respecto a los posibles efectos sobre las mitocondrias, se utilizó el diazóxido canal de KATP para investigar las diferencias entre glibenclamida y glimepirida. Diazóxido solo administra antes de la isquemia protección conferida también contra la isquemia / reperfusión (zona de infarto / riesgo, el 22,2 ± 4,7%, p Figura 3 ⇑). Patch-clamp Estudios Para probar si la glimepirida y diazóxido afectan las corrientes a través de los canales de KATP del sarcolema de los miocitos ventriculares de rata, se utilizaron técnicas de patch-clamp para registrar corrientes de membrana de células enteras en una explotación potencial de 0 mV en 6 mmol / L de K + solución. En estas condiciones, el abridor de canales de K ATP pinacidil activa una corriente de K ATP hacia el exterior sustancial, que fue bloqueado por ambos 1 mol / L glimepirida (Figura 4A ⇓) y 1 mol / L glibenclamida (Figura 4B ⇓). La eficacia de glimepirida en el bloqueo de los canales de KATP del sarcolema se confirmó en 16 celdas adicionales. En experimentos en los que hemos probado diferentes concentraciones, la mitad de la obstrucción se produjo con ≈10 nmol / L glimepirida. En experimentos similares, buscamos activación actual por diazóxido (a los 30 y 300 mmol / L). Figura 4B ⇓ muestra que no la activación de la corriente fue detectable en respuesta a diazóxido en 300 mmol / L, pero la posterior aplicación de pinacidil (200 mmol / L) a la misma celda activa actual sustancial K ATP. Los resultados de varias células (Figura 4C ⇓) muestran que diazóxido no causó la activación del sarcolema corriente de K ATP a 30 o 300 mmol / L. Estos resultados sugieren que la glibenclamida y glimepirida son potentes bloqueadores de los canales de KATP del sarcolema en miocitos ventriculares de rata y que diazóxido no activa estos canales en las condiciones experimentales. Efectos de las sulfonilureas y diazóxido en corriente de K ATP del sarcolema. A, corriente de membrana grabado de los miocitos ventriculares aislados de rata mediante el uso de células enteras técnica de patch-clamp. Celular se llevó a cabo a 0 mV en todas partes, y la solución extracelular contenía 6 mmol / L de K +. La aplicación de K ATP pinacidilo abridor de los canales activados corriente saliente de K ATP, que fue completamente bloqueado por 1 mol / L de glimepirida. B, de grabación desde diferentes de células en las mismas condiciones que en A. diazóxido (300 mmol / L) no activar actual K ATP, pero posterior aplicación de pinacidil (200 mmol / L) activa actual sustancial que fue inhibida por 1 mol / L glibenclamida . C, media ± SEM sarcolema K ATP actual (glibenclamida sensible) a 0 mV en ausencia de abridores de los canales de K ATP (6K), en presencia de diazóxido (30 y 300 mmol / L) o pinacidilo (200 mmol / L). n = 5 células en cada caso. * P 0,0001 vs 6K, prueba de la t. Potencial de membrana mitocondrial El ascorbato se utilizó en todos los experimentos como un sustrato respiratoria mitocondrial. Aplicación de ascorbato a la mitocondria provocó un aumento instantáneo de la intensidad de la fluorescencia TMRM, concomitante con la polarización de la membrana mitocondrial. El desacoplador carbonil cianuro m - chlorophenylhydrazone mitocondrial (1 mol / L), utilizado como control positivo para colapsar el potencial de membrana en la mitocondria, dio lugar a una gran reducción en la intensidad de fluorescencia TMRM (Figura 5A ⇓). El tratamiento de las mitocondrias con el K ATP mitocondrial GTP fisiológica de apertura del canal (50 mmol / L) significativamente (P figuras 5A y 5B ⇓ ⇓). Efectos de las sulfonilureas y GTP en el potencial de membrana mitocondrial. A, el perfil de citometría de flujo Representante de las mitocondrias cardíacas aisladas teñidas con TMRM mostrando membrana mitocondrial fluorescencia potencial asociado. Efecto sobre el control de (a) 50 mmol / L GTP, (b) GTP en presencia de 10 mmol / L glimepirida, (c) GTP en presencia de 100 mmol / L 5-hidroxi decanoato, (d) GTP en presencia de 10 mol / L glibencamide, y (e) 1 mol / L carbonil cianuro m - chlorophenylhydrazone CCCP. B, media ± SEM porcentaje de cambio desde el control de la fluorescencia TMRM mediana, n = 6. *** P 0,0001. Discusión La diabetes es una enfermedad común y generalizado. En la población diabética, el 90% de los pacientes que tienen diabetes tipo 2. 11 En estos pacientes existe un mayor riesgo de complicaciones cardiovasculares, seguido de una mayor morbilidad y mortalidad que en una población no diabética con enfermedad arterial coronaria. 12 El método de tratamiento más común en la diabetes tipo 2 es la administración de sulfonilureas orales, tales como glibenclamida, que bloquean los canales de KATP, estimulando así la liberación de insulina por las células beta pancreáticas. Desafortunadamente, K ATP bloqueo de los canales no es específica para el páncreas y puede afectar a otros tejidos también. Está bien establecido que la glibenclamida también puede bloquear el sarcolema canales K ATP en una serie de otros tipos de células, incluyendo las células de músculo liso vascular, miocitos cardiacos, y el endotelio vascular, así como los canales de K ATP situados en la membrana interna de las mitocondrias. 13 También hay evidencia sustancial que sugiere que en los pacientes diabéticos con infarto agudo de miocardio, estos agentes orales deben ser evitados. 14 preocupación inicial para la edición de esta fue levantado en la década de 1970 cuando el Grupo Programa Universidad diabetes evaluó la eficacia del tratamiento hipoglucemiante oral en comparación con la insulina y la dieta por sí sola en la prevención de complicaciones cardiovasculares. 15 Ellos han demostrado una mortalidad cardiovascular significativamente mayor en los pacientes en las sulfonilureas en comparación con la dieta sola. Sin embargo, estos agentes han seguido utilizándose ampliamente, ya que, se sospecha, de la falta de un mecanismo plausible de los resultados del estudio Programa de Diabetes Grupo Universidad. El Estudio Prospectivo de Diabetes del Reino Unido, un estudio clínico a gran escala de 5000 pacientes, 16 intentó responder a la pregunta de si un mejor control glucémico reduce el riesgo de muerte cardiovascular en pacientes que estaban tomando insulina y sulfonilureas. En ese estudio se observó ningún efecto perjudicial de las sulfonilureas, y el Estudio Prospectivo de Diabetes del Reino Unido es a menudo citado como prueba de que las sulfonilureas, tales como glibenclamida no suponen un riesgo para los pacientes con diabetes tipo 2. Por desgracia, lo que el estudio no pudo determinar fue el efecto que estos agentes tenían en estos pacientes diabéticos tipo 2 en el contexto de los síndromes coronarios agudos, es decir, en los pacientes directamente en riesgo de infarto de miocardio (que se presenta con dolor en el pecho o angina inestable). En este contexto, uno de los más potentes mecanismos de protección contra la lesión por isquemia / reperfusión miocárdica es precondicionamiento isquémico. 17 Esta respuesta protectora endógena se ha demostrado en todas las especies, incluyendo seres humanos, 18 y se ha descrito como la respuesta adaptativa beneficioso del miocardio a repetidos episodios de isquemia subletal. Un cuerpo sustancial de evidencia que implica la apertura del canal de K ATP mitocondrial como jugando un papel central en la adquisición de esta protección. 3 19 Aunque no se ha determinado si la apertura del canal de KATP mitocondrial juega un papel desencadenante (evento proximal) o actúa como un efector distal de la protección, la glibenclamida se ha demostrado para atenuar esta respuesta preacondicionamiento en estudios con animales (para una revisión, véase Yellon et al 18). También hay datos de estudios en humanos en los que el precondicionamiento se ha examinado con criterios indirectos tales como la desviación del segmento ST durante inflaciones balón intracoronario repetidas que apoyan la noción de que la glibenclamida embota la respuesta de preacondicionamiento. 20 Estas observaciones han generado preocupación por la seguridad de los agentes de sulfonilurea en pacientes diabéticos con cardiopatía isquémica concurrente, ya que la inhibición del mecanismo de pre-acondicionamiento endógeno mediante sulfonilureas podría predisponer a la muerte celular. 1 La glimepirida, una sulfonilurea de segunda generación, se ha demostrado que es más específica para el páncreas que a otros tejidos, especialmente el miocardio. 4 Además, glimeperide fue demostrado tener una más rápida, así como una larga duración de acción, y a pesar de la estimulación de la secreción de insulina menos en comparación con la glibenclamida, se ha demostrado que tiene una mayor actividad de glucosa-decreciente. 13 21 Esta característica puede ser como consecuencia de que tenga un efecto directo sobre la expresión de los transportadores de glucosa, tales como GLUT-1 y GLUT-4. 22 Nuestro objetivo era estudiar el efecto directo de estos fármacos de sulfonilurea en la protección conferida por preacondicionamiento isquémico usando el tamaño del infarto, que se ha demostrado que es un punto final válido en relación con los estudios de preacondicionamiento experimentales. 23 Los resultados muestran que la reducción de tamaño del infarto debido a precondicionamiento isquémico no se ha modificado de manera significativa cuando el protocolo de preacondicionamiento se llevó a cabo en presencia de glimepirida. Por el contrario, la glibenclamida abolió completamente esta protección. Una posible explicación sería que a diferencia de la glibenclamida, glimepirida no bloquea los canales de K ATP mitocondrial, sabe que desempeñan un papel crucial en la protección de preacondicionamiento. Para examinar esta hipótesis, el segundo objetivo de nuestro estudio era determinar si la glimepirida abolió el papel protector de diazóxido, un abridor conocida de canales K ATP mitocondrial en dosis específicas. 7 Se ha demostrado que el diazóxido, cuando se administra antes de la isquemia, protege el miocardio infarcting; 19 este efecto beneficioso se pierde en presencia de glibenclamida. 7 Los resultados confirman estos estudios con respecto a la glibenclamida, pero también demuestran que la glimepirida no parece suprimir este efecto protector; es decir, la protección conferida por diazóxido no se pierde incluso cuando el abridor de K ATP mitocondrial se da en la presencia de este sulfonilurea. La explicación más plausible sería que la glimepirida no afecta a la apertura K ATP mitocondrial, mientras que los bloques glibenclamida este canal. Nosotros observamos, sin embargo, que 10 mmol / L de glibenclamida puede no ser específico, y no podemos excluir la posibilidad de que a esta concentración, glibenclamida suprime otros mecanismos implicados en el precondicionamiento. El diazóxido se ha demostrado que causa una disminución en el potencial de membrana mitocondrial, aunque el proceso exacto por el cual lo hace sigue siendo controvertido. 3 24 25 26 A pesar de diazóxido se ha propuesto abrir directamente los canales de K ATP mitocondrial, puede además tener un efecto no específico en el transporte de electrones de la cadena respiratoria. 3 25 26 concentrarse en el canal de K ATP mitocondrial específicamente, el fisiológica mitocondrial K ATP de apertura del canal de GTP, por tanto, se utiliza para investigar la acción de los dos sulfonilureas. 27 GTP produjo una disminución en el potencial de membrana mitocondrial, que fue bloqueado por la glibenclamida, así como por un agente adecuado conocido para bloquear los canales mitocondriales de ATP K, es decir, 5-hidroxi decanoato. En las mismas condiciones, glimepirida no pudo inhibir los efectos de GTP en el potencial de membrana mitocondrial. Estos datos indican que la glimepirida no tiene efecto en mitocondrial K ATP apertura del canal por GTP. Creemos que, básica, así como clínica, se necesitan más estudios para dilucidar plenamente y caracterizar el papel de esta sulfonilurea. En la actualidad, creemos que nuestro estudio llevado a cabo en el corazón aislado de rata demuestra que la glimepirida parece ser significativamente menos perjudiciales para el corazón isquémico que es la glibenclamida sulfonilurea utilizado de manera más convencional. Seguir trabajando en otras especies como in vivo están garantizados. Sin embargo, los datos actuales pueden tener importantes implicaciones para el tratamiento de la diabetes tipo 2 pacientes en riesgo de infarto de miocardio, y tendrían que ser objeto de conocer la verdadera naturaleza de la función y el lugar que ocupan dichas sulfonilureas en pacientes con cardiopatía isquémica estudios clínicos apropiados . Expresiones de gratitud Agradecemos a la Fundación de Beneficencia Elias, la Fundación Británica del Corazón, y Aventis por su apoyo.
