Casodex 49

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Casodex (bicalutamida) - Descripción y Farmacología Clínica DESCRIPCIÓN Casodex® (bicalutamida) comprimidos contienen 50 mg de bicalutamida, un inhibidor del receptor de andrógenos no esteroideos con ninguna otra actividad endocrina conocida. El nombre químico es propanamida, N [-3- ciano (trifluorometil) fenil 4] -3 - [(4-fluorofenil) sulfonil] -2-hidroxi-2-metil -, (+ -). Las fórmulas estructurales y empíricas son: La bicalutamida tiene un peso molecular de 430,37. El pKa 'es de aproximadamente 12. La bicalutamida es un fino polvo blanco a blanquecino que es prácticamente insoluble en agua a 37 ° C (5 mg por 1.000 ml), ligeramente soluble en cloroformo y etanol absoluto, poco soluble en metanol, y soluble en acetona y tetrahidrofurano. CASODEX es un racemato con su actividad antiandrogénica ser casi exclusivamente exhibido por el enantiómero R de bicalutamida; el enantiómero S es esencialmente inactiva. Los ingredientes inactivos de CASODEX Tablets son lactosa, estearato de magnesio, hipromelosa, polietilenglicol, polividona, glicolato sódico de almidón, y dióxido de titanio. FARMACOLOGÍA CLÍNICA Mecanismo de acción CASODEX es un inhibidor del receptor de andrógenos no esteroideos. Se inhibe la acción de los andrógenos mediante la unión a los receptores de andrógenos de citosol en el tejido diana. carcinoma prostático es conocido por ser sensible a andrógenos y responde al tratamiento que contrarresta el efecto de los andrógenos y / o elimina la fuente de andrógenos. Cuando CASODEX se combina con la hormona liberadora de hormona luteinizante terapia analógica (LHRH), la supresión de la testosterona en suero inducida por el análogo de LHRH no se ve afectada. Sin embargo, en los ensayos clínicos con CASODEX como agente único para el cáncer de próstata, se eleva la testosterona en suero y estradiol se han observado. En un subgrupo de pacientes que han sido tratados con CASODEX y un agonista de la LHRH, y que interrumpir el tratamiento CASODEX debido a un cáncer de próstata en estadios avanzados, se puede observar una reducción en el antígeno prostático específico (PSA) y / o mejoría clínica (fenómeno de abstinencia de antiandrógenos) . farmacocinética La bicalutamida se absorbe bien tras la administración oral-, aunque la biodisponibilidad absoluta es desconocida. La co-administración de bicalutamida con la comida no tiene un efecto clínicamente significativo sobre la tasa o grado de absorción. Bicalutamida presenta una elevada unión a proteínas (96%) [ver Interacciones farmacológicas (7)]. Bicalutamida sufre un metabolismo estereoespecífica. El isómero S (inactivo) se metaboliza principalmente por glucuronidación. El isómero R (activo) también sufre glucuronidación pero se oxida principalmente a un metabolito inactivo seguido por glucuronidación. Tanto el padre como glucurónidos de metabolitos se eliminan por la orina y las heces. El enantiómero S se elimina rápidamente en relación con el enantiómero R, con la contabilización R-enantiómero por alrededor de 99% de los niveles totales de plasma en estado estacionario. Farmacocinética del enantiómero activo de CASODEX en los hombres normales y pacientes con cáncer de próstata se presentan en la Tabla 3. TOXICOLOGÍA NO CLÍNICA Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad Se realizaron estudios de carcinogenicidad oral de dos años en ratas y ratones machos y hembras en dosis de 5, 15 o 75 mg / kg / día de bicalutamida. Se identificaron una variedad de efectos en los órganos diana tumorales y se atribuyeron a la antiandrogenicity de bicalutamida, a saber, intersticial benigna testicular (Leydig) tumores de células en ratas macho en todos los niveles de dosis (la concentración plasmática en estado estacionario con los 5 mg / kg / día dosis es de aproximadamente 2/3 concentraciones humanos terapéuticos *) y adenocarcinoma uterino en ratas hembras a 75 mg / kg / día (aproximadamente 1 1/2 veces las concentraciones terapéuticas humanas). No hay evidencia de hiperplasia de las células de Leydig en los pacientes; tumores uterinos no son relevantes para la población de pacientes indicado. Un pequeño aumento en la incidencia de carcinoma hepatocelular en ratones macho que recibieron 75 mg / kg / día de bicalutamida (aproximadamente 4 veces las concentraciones humanos terapéuticos *) y una mayor incidencia de la tiroides benigna adenomas de células folicular en ratas que recibieron 5 mg / kg / día ( aproximadamente 2/3 concentraciones terapéuticas humanas *) y se encuentran registradas. Estos cambios neoplásicos fueron progresiones de cambios no neoplásicos relacionados con la inducción de enzimas hepáticas observado en estudios de toxicidad en animales. la inducción de la enzima no se ha observado después de la administración de bicalutamida en el hombre. No hubo efectos tumorigénicos sugestivos de la carcinogénesis genotóxica. Una batería completa de tanto in vitro como in vivo (pruebas de genotoxicidad conversión de genes de levadura, Ames, E. coli, células CHO / HGPRT, citogenética humana de linfocitos, micronúcleos de ratón, rata y médula ósea pruebas citogenéticas) ha demostrado que CASODEX no tiene actividad genotóxica en . La administración de CASODEX puede dar lugar a la inhibición de la espermatogénesis. No se han estudiado los efectos a largo plazo de CASODEX en la fertilidad masculina. se incrementaron en ratas macho que recibieron dosis de 250 mg / kg / día (aproximadamente 2 veces las concentraciones terapéuticas humanas *), el intervalo de tiempo precoital y del apareamiento con éxito en el primer emparejamiento, pero no se observaron efectos sobre la fertilidad tras el éxito de apareamiento. Estos efectos se invirtieron por 7 semanas después del final de un período de 11 semanas de dosificación. No hay efectos en ratas hembra dosificaron a 10, 50 y 250 mg / kg / día (aproximadamente 2/3, 1 y 2 veces las concentraciones terapéuticas humanas, respectivamente *) o se observaron su descendencia femenina. La administración de bicalutamida a las mujeres embarazadas dio lugar a la feminización de la descendencia masculina que lleva a hipospadias en todas las dosis. descendencia masculina afectada también eran impotentes. * Basado en una dosis máxima de 50 mg / día de bicalutamida durante un promedio paciente 70 kg ESTUDIOS CLÍNICOS CASODEX 50 mg al día en combinación con un LHRH-A En un estudio multicéntrico, doble ciego, ensayo clínico controlado, 813 pacientes con cáncer de próstata avanzado no tratado previamente fueron aleatorizados para recibir CASODEX 50 mg una vez al día (404 pacientes) o flutamida 250 mg (409 pacientes) tres veces al día, cada uno en combinación con análogos de la LHRH (ya sea implante de acetato de goserelina o depósito de acetato de leuprolide). En se llegó a un análisis llevado a cabo después de una mediana de seguimiento de 160 semanas, 213 (52,7%) pacientes tratados con la terapia con análogos de la LHRH-CASODEX y 235 (57,5%) pacientes tratados con la terapia con análogos de la LHRH-flutamida había muerto. No hubo diferencia significativa en la supervivencia entre los grupos de tratamiento (véase la Figura 1). La razón de riesgo para el momento de la muerte (supervivencia) fue de 0,87 (intervalo de confianza del 95% 0,72 a 1,05). Figura 1 - La probabilidad de Kaplan-Meier de muerte para ambos grupos de tratamiento antiandrógeno. No hubo diferencia significativa en el tiempo hasta la progresión tumoral objetiva entre los grupos de tratamiento (véase la Figura 2). la progresión del tumor objetivo se definió como la aparición de cualquier metástasis óseas o el empeoramiento de las metástasis óseas existentes en la gammagrafía ósea atribuible a la enfermedad metastásica, o un aumento en un 25% o más de cualquier metástasis extraesqueléticas medibles existentes. La razón de riesgo para el tiempo de progresión de CASODEX más análogo de LHRH a la de flutamida más el análogo de LHRH fue de 0,93 (intervalo de confianza del 95%, 0,79 a 1,10). Figura 2 - Curva de Kaplan-Meier para el tiempo hasta la progresión de ambos grupos de tratamiento antiandrógeno. La calidad de vida se evaluó con cuestionarios autoadministrados paciente sobre el dolor, el funcionamiento social, el bienestar emocional, la vitalidad, la limitación de actividad, incapacidad de cama, estado general de salud, capacidad física, síntomas generales, y los síntomas relacionados con el tratamiento. Evaluación de la Calidad de Vida de los cuestionarios no indicó diferencias significativas consistentes entre los dos grupos de tratamiento. De datos de seguridad de los estudios clínicos utilizando CASODEX 150 mg CASODEX 150 mg no está aprobado para su uso, ya sea solo o con otros tratamientos. Dos ensayos multicéntricos idénticos, aleatorizados, ensayos abiertos que compararon CASODEX 150 mg al día en monoterapia a la castración se llevaron a cabo en pacientes que habían localmente avanzados (T3-4, NX, MO) o metastásico (M1) del cáncer de próstata. Monoterapia - Grupo M1 CASODEX 150 mg al día no está aprobado para su uso en pacientes con cáncer de la próstata M1. Sobre la base de un análisis intermedio de los dos ensayos para la supervivencia, la Junta de Control de Seguridad de Datos recomienda que el tratamiento CASODEX interrumpirse en los pacientes M1 debido a que el riesgo de muerte fue del 25% (HR 1,25, IC del 95%: 0,87 a la 1.81) mostraron y el 31% ( HR 1,31, 95% CI 0,97 a 1,77) más alta en el grupo tratado en comparación con CASODEX que en el grupo castrado, respectivamente. Localmente avanzado (T3-4, NX, MO) Grupo CASODEX 150 mg al día no está aprobado para su uso en pacientes con cáncer localmente avanzado (T3-4, NX, M0) de la próstata. Tras la interrupción de todos los pacientes M1, los ensayos continuaron con los pacientes T3-4, NX, MO hasta la finalización del estudio. En el ensayo más grande (N = 352), el riesgo de muerte fue del 25% (HR 1,25, IC del 95%: 0,92 a 1.71) mayor en el grupo CASODEX y en el ensayo más pequeño (N = 140), el riesgo de muerte fue de 36 % (HR 0,64, IC del 95%, 0,39 a la 1,03) menor en el grupo CASODEX. Además de los dos estudios anteriores, existen otros tres en curso estudios clínicos que proporcionan información adicional de seguridad para CASODEX 150 mg, una dosis que no está aprobado para su uso. Se trata de tres multicéntrico, ensayos aleatorios, doble ciego, de grupos paralelos, comparando CASODEX 150 mg al día en monoterapia (adyuvante a la terapia previa o en espera vigilante) con el placebo, la muerte o el tiempo hasta la progresión de la enfermedad, en una población de 8113 pacientes con localizada o localmente avanzado cáncer de próstata. CASODEX 150 mg al día no está aprobado para su uso como terapia para los pacientes con cáncer de próstata localizado que son candidatos a la espera vigilante. Los datos de un análisis de subgrupos planificado de dos de estos ensayos en 1627 pacientes con cáncer de próstata localizado que estaban bajo una espera vigilante, revelaron una tendencia hacia la disminución de la supervivencia en el grupo de CASODEX después de una mediana de seguimiento de 7,4 años. Había 294 (37,7%) muertes en los pacientes tratados con CASODEX frente a 279 (32,9%) muertes en los pacientes tratados con placebo (localizada grupo de espera vigilante) para un riesgo relativo de 1,16 (IC del 95%: 0,99 a 1.37).